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Nella Terapia dell'ipertensione arteriosa essenziale (IAE) il medico dispone di ben 5 classi di farmaci con differenti meccanismi d'azione. Diuretici, beta-bloccanti, calcio-antagonisti, ACE-inibitori e alfa-1-bloccanti sono tutti considerati dall'OMS farmaci di prima scelta nella terapia dell'IAE di grado lieve (1). A questi farmaci ben conosciuti dal medico pratico e dallo specialista si sono recentemente aggiunti gli antagonisti dei recettori AT1 dell'angiotensina II, il cui capostipite è il losartan.
Tutti i farmaci suddetti sono caratterizzati da un alto profilo di maneggevolezza terapeutica e di tollerabilità. Inoltre, l'esistenza per ognuna di queste classi farmacologiche di molecole a lunga durata d'azione o di preparati farmaceutici a rilascio prolungato, rendendo possibile la somministrazione monodose, facilita la compliance del paziente iperteso. A queste proprietà di ordine generale va aggiunta la cardioprotezione, che questi farmaci esercitano in termini di riduzione della mortalità e morbilità cardiovascolare o almeno di regressione dell'ipertrofia ventricolare sinistra ed arteriosa.
Nel 50-60% dei pazienti con IAE lieve-moderata la monoterapia, cioè l'uso di un solo farmaco delle classi suddette, è sufficiente a normalizzare o a ridurre sufficientemente la pressione arteriosa. Nei restanti pazienti, o quando si desideri una maggiore efficacia antiipertensiva nei soggetti in cui non si è ottenuta la normalizzazione dei valori pressori, è necessaria una terapia di associazione farmacologica in aggiunta all'ovvia implementazione delle misure terapeutiche non-farmacologiche di ordine igienico-dietetico.
D'altronde, le possibili alternative alla terapia di associazione non appaiono praticabili, in quanto: 1) con i farmaci attuali l'aumento della dose media del medicamento prescelto come Monoterapia offre un piccolo incremento di efficacia a fronte della comparsa o del peggioramento degli effetti collaterali; 2) la monoterapia sequenziale, consistente nella sostituzione di una monoterapia con un'altra di differente classe farmacologica fino ad ottenere la massima risposta antiipertensiva, richiede lunghi tempi di intervento con le conseguenti ricadute sulla compliance terapeutica e la fiducia nel medico curante. Inoltre, appare logico che una malattia a patogenesi multifattoriale come l'IAE richieda l'associazione di farmaci con differente meccanismo d'azione (2).
Le citate caratteristiche di maneggevolezza e tollerabilità dei farmaci di prima scelta, unite al loro differente e spesso complementare meccanismo d'azione e alla possibilità della somministrazione monodose, rendono al medico più agevole rispetto al passato la gestione della terapia di associazione. E', infatti, virtualmente possibile combinare ad libitum 2 o 3 farmaci di classe differente, anche se, come vedremo, certe associazioni farmacologiche sono più consigliate di altre ed alcune sono francamente sconsigliate per l'assommarsi dei possibili effetti collaterali.
Inoltre, le associazioni farmacologiche antiipertensive sono condizionate in parte dalle patologie cardiovascolari eventualmente presenti nel paziente iperteso. Ad esempio, se è presente una cardiopatia ischemica i Beta-bloccanti insieme alle diidropiridine rappresentano un'associazione logica, così come diuretici e ACE-inibitori lo sono in presenza di un'insufficienza ventricolare sinistra.
Il primo passo nella strada dell'associazione farmacologica antiipertensiva consiste nell'aggiungere alla monoterapia che abbia ottenuto una qualche efficacia un secondo medicamento con meccanismo d'azione diverso e possibilmente complementare.Se la terapia è stata iniziata con un diuretico tiazidico (idroclorotiazide o clortalidone 12,5-25 mg/die) si può associare un beta-bloccante (preferibilmente beta-1-selettivo: acebutololo 200-400 mg/die, atenololo 50-100 mg/die, bisoprololo 5-10 mg/die, metoprololo retard 100-200 mg/die) o un ACE-inibitore a lunga durata d'azione (lisinopril 20 mg/die, perindopril 4 mg/die, trandolapril 2 mg/die). Se la terapia di "prima linea" è rappresentata da un beta-bloccante, si può aggiungere un diuretico tiazidico o un calcio-antagonista diidropiridinico (amlodipina 5-10 mg/die, felodipina ER 5-10 mg/die, lacidipina 4-8 mg/die, nifedipina GITS 30-60 mg/die). Se ad un calcio-antagonista diidropiridinico o non diidropiridinico con effetto cronotropo negativo (diltiazem retard 300 mg/die, verapamil SR 120-240 mg/die) va associato un secondo farmaco, la scelta deve cadere preferibilmente su un ACE-inibitore a lunga durata d'azione. I beta-bloccanti possono ovviamente essere associati unicamente alle diidropiridine.
Se un ACE-inibitore a lunga durata d'azione non ha un'efficacia antiipertensiva sufficiente, la migliore associazione farmacologica è costituita da un tiazidico, una diidropiridina o un calcio-antagonista non diidropiridinico. Se gli alfa-1-bloccanti a lunga durata d'azione rappresentano la monoterapia iniziale, l'associazione con qualunque medicamento delle classi precedenti, comunque farmacologicamente possibile, deve tener conto dei loro dosaggi ampiamente variabili (doxazosin 2-16 mg/die, terazosin 1-20 mg/die) per non potenziarne la tendenza a provocare ipotensione posturale.
Come già accennato, un'associazione farmacologica sconsigliata è quella fra beta-bloccanti e verapamil o diltiazem a causa del pericoloso effetto additivo su frequenza cardiaca e tempi di conduzione atrio-ventricolare ed intraventricolare. Altre associazioni non consigliate per la parziale sovrapposizione dei meccanismi d'azione, ma comunque non pericolose, sono quelle fra calcio-antagonisti e diuretici e fra beta-bloccanti e ACE-inibitori. Tuttavia, tali parziali pregiudiziali vengono a cadere laddove ci si imbatta in una forma di ipertensione resistente all'associazione di 2 farmaci (3). In tal caso sarà necessario utilizzare 3 o addirittura 4 farmaci appartenenti alle 5 classi di prima scelta. Questa decisione terapeutica andrà comunque intrapresa solo dopo aver controllato le possibili cause di "pseudo-resistenza": 1) scarsa compliance al regime terapeutico prescritto, soprattutto se tale regime è complicato da frequenze di somministrazione superiori alle 2 volte al giorno; 2) "reazione d'allarme" alla misurazione clinica (cosiddetto "effetto camice bianco") che condiziona il rilievo di valori pressori elevati in ambulatorio a fronte di un buon controllo pressorio documentato da corrette misurazioni domiciliari o dal monitoraggio della pressione arteriosa nelle 24 ore.
Alcuni regimi terapeutici sembrano particolarmente utili nell'ipertensione resistente: 1) un ACE-inibitore a lunga durata d'azione associato ad un calcio-antagonista e ad un diuretico dell'ansa (es. furosemide 25 mg x 2/die); 2) un alfa-1-bloccante a congruo dosaggio associato a 2 altri farmaci di prima scelta. Se quanto descritto finora rappresenta l'iter abituale nella terapia antiipertensiva su cui esiste un vasto consenso, il peculiare empirismo di tale terapia offre all'attenzione del medico pratico e dello specialista due problematiche sempre attuali in materia di associazioni farmacologiche, entrambi figlie della caduta del muro dogmatico della terapia "a gradini": l'associazione farmacologica come prima scelta terapeutica e le associazioni farmacologiche a dosaggio fisso. Se, come accennato, l'IAE è una patologia multifattoriale e se, per ottenere negli ipertesi trattati farmacologicamente tassi di mortalità e morbilità cardiovascolari simili a quelli dei normotesi, bisogna ridurre i valori pressori al disotto degli "aurei" 140/90 mmHg, come si propone l'HOT Study (4), non ci si può scandalizzare se si ritiene necessario iniziare la terapia antiipertensiva con l'associazione di 2 farmaci di prima scelta. Nè ci si può scandalizzare se l'industria farmaceutica abbia proposto la sperimentazione clinica e la conseguente commercializzazione di preparati contenenti un'associazione a dosaggio fisso di tali farmaci. L'unica seria obiezione, relativa a una possibile diversa farmacocinetica dei due componenti, è controbilanciata dal favorevole impatto sulla compliance, riconosciuto anche dall'OMS (1).
E a questo punto non ci si può stancare di ripetere quanto l'aderenza alla terapia prescritta rappresenti un problema importantissimo in una patologia che decorre in maniera asintomatica fino a quando non si manifestino disturbi correlati a complicanze cardiovascolari o ad effetti collaterali dei farmaci antiipertensivi. La conoscenza di questi ultimi, soprattutto di quelli più subdoli (ad es. metabolici), deve essere un'ulteriore guida per una corretta associazione farmacologica, per poter compensare gli effetti collaterali di un farmaco con quelli, opposti, di un altro. Valgano come esempio l'associazione ACE-inibitore-diuretico nei confronti del potassio e quella beta-bloccante-diidropiridina nei confronti della frequenza cardiaca. Dato che l'esperienza clinica dimostra che l'associazione di 2-3 farmaci antiipertensivi riduce i valori pressori in più dell'80-90% dei pazienti ipertesi (2), sarebbe lecito immaginare che non sia difficile ottenere un buon controllo dei valori pressori nella popolazione. Tuttavia, gli studi epidemiologici non concordano con tali rosee previsioni.
Negli Stati Uniti d'America, nel 1991, l'82% degli ipertesi trattati aveva una pressione arteriosa uguale o inferiore a 160/95 mmHg, ma tale percentuale scendeva al 55% se si considerava un obiettivo terapeutico di valori pressori uguali o inferiori a 140/90 mmHg (5). In Italia, uno studio epidemiologico del 1989 sulla popolazione di Gubbio mostrava un controllo pressorio accettabile (pressione arteriosa uguale o inferiore a 160/95 mmHg) solo nel 47% degli ipertesi trattati (6). Similmente, anche se su scala molto più limitata, uno studio retrospettivo, che ha utilizzato il monitoraggio pressorio delle 24 ore per verificare il controllo terapeutico su 135 pazienti ipertesi dell'area di Roma trattati farmacologicamente dai propri medici di famiglia, ha mostrato valori pressori medi diurni uguali o inferiori a 135/85 mmHg in circa il 49% (7). Esiste quindi un divario enorme fra la strategia terapeutica ideale da seguire nell'IAE e la sua applicazione pratica. La ragione principale di tale divario risiede proprio nella scarsa diffusione delle associazioni farmacologiche antiipertensive al di fuori degli ambienti clinici specialistici a causa di una limitata informazione scientifica (8).
Tutti i farmaci suddetti sono caratterizzati da un alto profilo di maneggevolezza terapeutica e di tollerabilità. Inoltre, l'esistenza per ognuna di queste classi farmacologiche di molecole a lunga durata d'azione o di preparati farmaceutici a rilascio prolungato, rendendo possibile la somministrazione monodose, facilita la compliance del paziente iperteso. A queste proprietà di ordine generale va aggiunta la cardioprotezione, che questi farmaci esercitano in termini di riduzione della mortalità e morbilità cardiovascolare o almeno di regressione dell'ipertrofia ventricolare sinistra ed arteriosa.
Nel 50-60% dei pazienti con IAE lieve-moderata la monoterapia, cioè l'uso di un solo farmaco delle classi suddette, è sufficiente a normalizzare o a ridurre sufficientemente la pressione arteriosa. Nei restanti pazienti, o quando si desideri una maggiore efficacia antiipertensiva nei soggetti in cui non si è ottenuta la normalizzazione dei valori pressori, è necessaria una terapia di associazione farmacologica in aggiunta all'ovvia implementazione delle misure terapeutiche non-farmacologiche di ordine igienico-dietetico.
D'altronde, le possibili alternative alla terapia di associazione non appaiono praticabili, in quanto: 1) con i farmaci attuali l'aumento della dose media del medicamento prescelto come Monoterapia offre un piccolo incremento di efficacia a fronte della comparsa o del peggioramento degli effetti collaterali; 2) la monoterapia sequenziale, consistente nella sostituzione di una monoterapia con un'altra di differente classe farmacologica fino ad ottenere la massima risposta antiipertensiva, richiede lunghi tempi di intervento con le conseguenti ricadute sulla compliance terapeutica e la fiducia nel medico curante. Inoltre, appare logico che una malattia a patogenesi multifattoriale come l'IAE richieda l'associazione di farmaci con differente meccanismo d'azione (2).
Le citate caratteristiche di maneggevolezza e tollerabilità dei farmaci di prima scelta, unite al loro differente e spesso complementare meccanismo d'azione e alla possibilità della somministrazione monodose, rendono al medico più agevole rispetto al passato la gestione della terapia di associazione. E', infatti, virtualmente possibile combinare ad libitum 2 o 3 farmaci di classe differente, anche se, come vedremo, certe associazioni farmacologiche sono più consigliate di altre ed alcune sono francamente sconsigliate per l'assommarsi dei possibili effetti collaterali.
Inoltre, le associazioni farmacologiche antiipertensive sono condizionate in parte dalle patologie cardiovascolari eventualmente presenti nel paziente iperteso. Ad esempio, se è presente una cardiopatia ischemica i Beta-bloccanti insieme alle diidropiridine rappresentano un'associazione logica, così come diuretici e ACE-inibitori lo sono in presenza di un'insufficienza ventricolare sinistra.
Il primo passo nella strada dell'associazione farmacologica antiipertensiva consiste nell'aggiungere alla monoterapia che abbia ottenuto una qualche efficacia un secondo medicamento con meccanismo d'azione diverso e possibilmente complementare.Se la terapia è stata iniziata con un diuretico tiazidico (idroclorotiazide o clortalidone 12,5-25 mg/die) si può associare un beta-bloccante (preferibilmente beta-1-selettivo: acebutololo 200-400 mg/die, atenololo 50-100 mg/die, bisoprololo 5-10 mg/die, metoprololo retard 100-200 mg/die) o un ACE-inibitore a lunga durata d'azione (lisinopril 20 mg/die, perindopril 4 mg/die, trandolapril 2 mg/die). Se la terapia di "prima linea" è rappresentata da un beta-bloccante, si può aggiungere un diuretico tiazidico o un calcio-antagonista diidropiridinico (amlodipina 5-10 mg/die, felodipina ER 5-10 mg/die, lacidipina 4-8 mg/die, nifedipina GITS 30-60 mg/die). Se ad un calcio-antagonista diidropiridinico o non diidropiridinico con effetto cronotropo negativo (diltiazem retard 300 mg/die, verapamil SR 120-240 mg/die) va associato un secondo farmaco, la scelta deve cadere preferibilmente su un ACE-inibitore a lunga durata d'azione. I beta-bloccanti possono ovviamente essere associati unicamente alle diidropiridine.
Se un ACE-inibitore a lunga durata d'azione non ha un'efficacia antiipertensiva sufficiente, la migliore associazione farmacologica è costituita da un tiazidico, una diidropiridina o un calcio-antagonista non diidropiridinico. Se gli alfa-1-bloccanti a lunga durata d'azione rappresentano la monoterapia iniziale, l'associazione con qualunque medicamento delle classi precedenti, comunque farmacologicamente possibile, deve tener conto dei loro dosaggi ampiamente variabili (doxazosin 2-16 mg/die, terazosin 1-20 mg/die) per non potenziarne la tendenza a provocare ipotensione posturale.
Come già accennato, un'associazione farmacologica sconsigliata è quella fra beta-bloccanti e verapamil o diltiazem a causa del pericoloso effetto additivo su frequenza cardiaca e tempi di conduzione atrio-ventricolare ed intraventricolare. Altre associazioni non consigliate per la parziale sovrapposizione dei meccanismi d'azione, ma comunque non pericolose, sono quelle fra calcio-antagonisti e diuretici e fra beta-bloccanti e ACE-inibitori. Tuttavia, tali parziali pregiudiziali vengono a cadere laddove ci si imbatta in una forma di ipertensione resistente all'associazione di 2 farmaci (3). In tal caso sarà necessario utilizzare 3 o addirittura 4 farmaci appartenenti alle 5 classi di prima scelta. Questa decisione terapeutica andrà comunque intrapresa solo dopo aver controllato le possibili cause di "pseudo-resistenza": 1) scarsa compliance al regime terapeutico prescritto, soprattutto se tale regime è complicato da frequenze di somministrazione superiori alle 2 volte al giorno; 2) "reazione d'allarme" alla misurazione clinica (cosiddetto "effetto camice bianco") che condiziona il rilievo di valori pressori elevati in ambulatorio a fronte di un buon controllo pressorio documentato da corrette misurazioni domiciliari o dal monitoraggio della pressione arteriosa nelle 24 ore.
Alcuni regimi terapeutici sembrano particolarmente utili nell'ipertensione resistente: 1) un ACE-inibitore a lunga durata d'azione associato ad un calcio-antagonista e ad un diuretico dell'ansa (es. furosemide 25 mg x 2/die); 2) un alfa-1-bloccante a congruo dosaggio associato a 2 altri farmaci di prima scelta. Se quanto descritto finora rappresenta l'iter abituale nella terapia antiipertensiva su cui esiste un vasto consenso, il peculiare empirismo di tale terapia offre all'attenzione del medico pratico e dello specialista due problematiche sempre attuali in materia di associazioni farmacologiche, entrambi figlie della caduta del muro dogmatico della terapia "a gradini": l'associazione farmacologica come prima scelta terapeutica e le associazioni farmacologiche a dosaggio fisso. Se, come accennato, l'IAE è una patologia multifattoriale e se, per ottenere negli ipertesi trattati farmacologicamente tassi di mortalità e morbilità cardiovascolari simili a quelli dei normotesi, bisogna ridurre i valori pressori al disotto degli "aurei" 140/90 mmHg, come si propone l'HOT Study (4), non ci si può scandalizzare se si ritiene necessario iniziare la terapia antiipertensiva con l'associazione di 2 farmaci di prima scelta. Nè ci si può scandalizzare se l'industria farmaceutica abbia proposto la sperimentazione clinica e la conseguente commercializzazione di preparati contenenti un'associazione a dosaggio fisso di tali farmaci. L'unica seria obiezione, relativa a una possibile diversa farmacocinetica dei due componenti, è controbilanciata dal favorevole impatto sulla compliance, riconosciuto anche dall'OMS (1).
E a questo punto non ci si può stancare di ripetere quanto l'aderenza alla terapia prescritta rappresenti un problema importantissimo in una patologia che decorre in maniera asintomatica fino a quando non si manifestino disturbi correlati a complicanze cardiovascolari o ad effetti collaterali dei farmaci antiipertensivi. La conoscenza di questi ultimi, soprattutto di quelli più subdoli (ad es. metabolici), deve essere un'ulteriore guida per una corretta associazione farmacologica, per poter compensare gli effetti collaterali di un farmaco con quelli, opposti, di un altro. Valgano come esempio l'associazione ACE-inibitore-diuretico nei confronti del potassio e quella beta-bloccante-diidropiridina nei confronti della frequenza cardiaca. Dato che l'esperienza clinica dimostra che l'associazione di 2-3 farmaci antiipertensivi riduce i valori pressori in più dell'80-90% dei pazienti ipertesi (2), sarebbe lecito immaginare che non sia difficile ottenere un buon controllo dei valori pressori nella popolazione. Tuttavia, gli studi epidemiologici non concordano con tali rosee previsioni.
Negli Stati Uniti d'America, nel 1991, l'82% degli ipertesi trattati aveva una pressione arteriosa uguale o inferiore a 160/95 mmHg, ma tale percentuale scendeva al 55% se si considerava un obiettivo terapeutico di valori pressori uguali o inferiori a 140/90 mmHg (5). In Italia, uno studio epidemiologico del 1989 sulla popolazione di Gubbio mostrava un controllo pressorio accettabile (pressione arteriosa uguale o inferiore a 160/95 mmHg) solo nel 47% degli ipertesi trattati (6). Similmente, anche se su scala molto più limitata, uno studio retrospettivo, che ha utilizzato il monitoraggio pressorio delle 24 ore per verificare il controllo terapeutico su 135 pazienti ipertesi dell'area di Roma trattati farmacologicamente dai propri medici di famiglia, ha mostrato valori pressori medi diurni uguali o inferiori a 135/85 mmHg in circa il 49% (7). Esiste quindi un divario enorme fra la strategia terapeutica ideale da seguire nell'IAE e la sua applicazione pratica. La ragione principale di tale divario risiede proprio nella scarsa diffusione delle associazioni farmacologiche antiipertensive al di fuori degli ambienti clinici specialistici a causa di una limitata informazione scientifica (8).
Bibliografia
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- Zanchetti A: Ipertensione arteriosa, linee guida e pratica clinica. La Cardiologia nella Pratica Clinica 1996; 3: 131-133.
Ultimo aggiornamento: 05 Maggio 2016
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