Malattie rare: italiani vicini a editing genetico contro grave immunodeficienza

Milano, 21 gen. (Adnkronos Salute) - Scienziati italiani vicini ad applicare nel trattamento di una grave malattia genetica rara la tecnologia dell'editing genetico, il cosiddetto 'taglia e incolla' del Dna che è valso il premio Nobel per la Chimica 2020 alla francese Emmanuelle Charpentier e all'americana Jennifer A. Doudna. "Una delle prime applicazioni cliniche" della metodica "potrebbe vedere la luce a breve per la terapia dell'immunodeficienza con iper-IgM legata al cromosoma X (X-Higm o Higm di tipo 1)".
Lo annuncia - con uno studio pubblicato su 'Embo Molecular Medicine' - un gruppo di ricerca dell'Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica (Sr-Tiget) di Milano, coordinato da Luigi Naldini, direttore dell'Istituto professore di Istologia e di Terapia genica e cellulare all'Università Vita-Salute San Raffaele, e Pietro Genovese, capo progetto nel gruppo di Naldini, che dopo il lavoro è stato reclutato come assistant professor alla Harvard Medical School di Boston. I risultati degli esperimenti condotti in laboratorio - riferiscono dal Sr-Tiget - aprono la strada alla sperimentazione clinica della correzione mirata con gene editing del difetto responsabile della malattia, grazie alla collaborazione con la spin-off Genespire.
La X-Higm - spiegano gli esperti - è una rara immunodeficienza potenzialmente letale causata da mutazioni del gene Cd40Lg, che codifica per un recettore localizzato sulla superficie di un gruppo specifico di cellule T del sistema immunitario. "Si tratta di un recettore fondamentale per permettere a queste cellule di interagire, attivandole, con altre cellule del sistema immunitario coinvolte nella produzione di anticorpi (cellule B) o nella difesa diretta contro agenti estranei (macrofagi)", precisa Valentina Vavassori, prima firmataria dello studio insieme a Elisabetta Mercuri. Di conseguenza, i pazienti con questa malattia tendono a sviluppare infezioni opportunistiche ricorrenti, sia batteriche sia virali, e hanno un maggior rischio di sviluppare tumori e patologie autoimmuni, con una speranza di vita media in genere inferiore ai 30 anni.
Ad oggi - sottolineano dal Sr-Tiget - la prima linea di trattamento contro la X-Higm è rappresentata dalla terapia sostitutiva con somministrazione periodica di anticorpi, mentre l'unica cura risolutiva consiste nel trapianto di cellule staminali ematopoietiche da midollo o cordone ombelicale di un donatore compatibile. Tuttavia, proprio a causa delle infezioni ricorrenti associate alla malattia, per questi pazienti anche il trapianto può rivelarsi particolarmente critico, oltre a essere disponibile solo per chi ha un donatore compatibile, e a comportare il rischio della malattia del trapianto contro l'ospite.
Per questo motivo il team di Naldini ha proposto un'alternativa terapeutica che potrebbe risultare più efficace rispetto alle precedenti, correggendo direttamente le cellule del paziente. Una correzione che, a differenza di quanto accade nella terapia genica tradizionale, non verrebbe effettuata introducendo una extra copia 'sana' del gene difettoso attraverso un vettore virale, bensì utilizzando le 'forbici molecolari' Crispr-Cas 9 del gene editing.
Per curare la X-Higm non basta infatti ripristinare la funzione del gene, ma bisogna anche fare in modo che questo gene sia regolato molto finemente così da evitare il rischio di un'espressione superiore alla norma, che potrebbe portare allo sviluppo di leucemie e linfomi. La scelta degli scienziati è caduta sull'editing genetico, che permette di correggere il gene 'malato' esattamente là dove si trova, mantenendolo sotto il controllo dei suoi meccanismi regolatori fisiologici. "Grazie all'approccio con Crispr-Cas9 siamo riusciti a tagliare il Dna in un punto preciso del gene difettoso e a sostituirne la sequenza con quella corretta", afferma Genovese, sottolineando che il sistema permette di correggere il 95% circa delle mutazioni di Cd40Lg responsabili della malattia.
La sperimentazione - riporta una nota - è stata condotta con cellule di pazienti e con modelli animali della malattia: in entrambi i casi i ricercatori hanno valutato gli effetti del gene editing sia in cellule staminali ematopoietiche, i progenitori di tutte le cellule del sangue, sia in linfociti T, cellule mature più facilmente manipolabili e che possono offrire un maggior profilo di sicurezza.
"Abbiamo osservato che con entrambi i tipi di cellule si ottiene il ripristino della produzione di anticorpi - dichiara Naldini - e, nei modelli animali, la protezione nei confronti di un'infezione clinicamente rilevante. Non solo: abbiamo anche osservato che, nel caso di un'infezione già in corso, le cellule T portano a una reazione immunitaria efficace anche in assenza di una procedura (condizionamento) che viene normalmente utilizzata per preparare il paziente a ricevere un trapianto, ma che per i pazienti con X-Higm può rivelarsi più critica che in altre condizioni". Secondo gli autori, queste osservazioni indicano che le cellule T 'editate' del paziente potrebbero fornire "un immediato e sostanziale beneficio ai pazienti con immunodeficienza con iper-IgM, la cui durabilità dovrà essere valutata dalla sperimentazione clinica", e che comunque potrebbero funzionare come "terapia-ponte rispetto al trapianto di staminali ematopoietiche da donatore".
Il lavoro, concludono dal Sr-Tiget, fornisce "le basi sperimentali e il razionale scientifico per procedere verso la sperimentazione clinica della terapia genica basata su gene editing", che sarà effettuata in collaborazione con la start-up Genespire, fondata a marzo 2020 dai ricercatori Sr-Tiget con Fondazione Telethon e Irccs ospedale San Raffaele, e finanziata da Sofinnova Partners. "Lo stesso approccio con gene editing - ritengono gli scienziati - potrebbe poi essere utilizzato per altre malattie che richiedono una regolazione molto fine dei geni coinvolti, come altre immunodeficienze primitive".