AIDS: patogenesi

Meccanismo di infezione


La probabilità che dopo l'ingresso del Virus nell'organismo l'infezione si instauri effettivamente dipende principalmente da due fattori: la carica infettante, cioè il numero di particelle virali penetrate (più la carica virale è alta maggiore è il rischio di infezione), ed il numero di cellule recettive (cioè suscettibili di essere infettate) presenti nella sede di ingresso del virus.

Come detto in precedenza, l'HIV è in grado di infettare le cellule che presentano sulla loro superficie il recettore CD4; molti tipi di cellule dell'organismo umano possiedono questo recettore, tuttavia il bersaglio principale del virus è rappresentato dal linfocita T Helper (o linfocita CD4+). E' stato inoltre dimostrato che l'HIV, per poter penetrare in una cellula, oltre al recettore CD4 necessita anche della presenza di altre strutture sulla superficie cellulare, denominate corecettori, il principale dei quali è denominato CCR5.

Questi sono dei recettori per delle sostanze denominate chemochine, normalmente prodotte da alcune cellule del sistema immunitario. Alcuni studi recenti hanno dimostrato che persone con un difetto genetico omozigote (completo) per il quale non viene prodotto il recettore CCR5 sono resistenti all'infezione, e che persone con un difetto eterozigote (parziale) possono essere infettate dall'HIV ma hanno una progressione molto lenta dell'infezione. Altri studi hanno mostrato invece che persone con un'altra variante genetica, per cui producono molto più CCR5, hanno una progressione più rapida dell'infezione.
Il linfocita CD4 costituisce il cardine principale di tutto il sistema immunitario, essendo in grado di regolare, come un direttore d'orchestra, l'attività di tutte le altre cellule responsabili della difesa immunitaria dell'organismo. Altre cellule che possono essere infettate dal virus sono i monociti, un tipo di globuli bianchi, ed i macrofagi, cellule di difesa presenti nei tessuti. Una volta che l'infezione si è stabilita, il virus entra nel torrente circolatorio e dalla sede di ingresso si diffonde a tutto l'organismo, localizzandosi principalmente negli organi e nei tessuti maggiormente popolati da cellule recettive, quali linfonodi, milza, fegato e midollo osseo (organi del sistema emo-linfopoietico). In queste sedi il virus è in grado di stabilirsi e di rimanervi a lungo in fase di latenza, oppure di replicarsi in modo continuo; i linfonodi in particolare rappresentano una delle principali sedi di replicazione dell'HIV durante la fase di latenza clinica (cioè nel periodo in cui l'infezione non dà nessun segno di sé).

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Nel corso dell'infezione si stabiliscono quindi due diversi "compartimenti virologici", tra i quali vi è però una comunicazione continua:

  • compartimento attivo, costituito dal virus libero nel sangue e da quello contenuto nei Linfociti e monociti, dove il virus è attivamente replicativo ed è in grado di provocare danno al sistema immunitario;
  • comportamento di latenza reservoirs), costituito da virus che non si replica attivamente, ma che resta in fase latente in alcuni distretti dell'organismo. Questi compartimenti di riserva sono principalmente rappresentati da alcuni organi, quali cervello e gonadi (dove ci sono barriere anatomiche che impediscono la libera circolazione delle cellule e dei farmaci, permettendo così la creazione di condizioni particolarmente favorevoli per la persistenza del virus), e da alcuni compartimenti cellulari:

      1. le cellule follicolari dendritiche dei linfonodi (FDC), che sono in grado di trattenere sulla loro superficie esterna particelle virali che si possono mantenere infettive per lungo tempo. Queste cellule hanno comunque una emivita di circa due settimane, e quindi abbastanza breve (12 r).

      2. i macrofagi infettati, i quali non vengono uccisi dal virus, il quale può pertanto continuare a replicarsi. L'emivita dei macrofagi in soggetti non infetti è di circa 15 giorni.

      3. i T linfociti CD4+ di memoria, che costituiscono probabilmente il più importante dei compartimenti cellulari di riserva. In queste cellule latenti il virus non è in grado di replicarsi, ma resta sempre presente con una copia del proprio genoma integrato nel DNA della cellula.

I linfociti CD4+ di memoria hanno una vita molto lunga, dato che la loro funzione biologica è proprio quella di garantire all'organismo una protezione immunitaria nei confronti di antigeni incontrati in precedenza; queste cellule, quando nel corso della loro vita incontrano l'antigene per il quale sono "programmate", ritornano alla fase attiva, durante la quale possono permettere al virus di replicarsi. In seguito, dopo diversi cicli di replicazione, molte di queste cellule andranno incontro a morte, mentre altre ritorneranno alla fase di latenza, contribuendo così al mantenimento di una stabile riserva virale. Questo serbatoio virale sarebbe quindi il principale responsabile della persistenza dell'infezione anche in corso di una efficace terapia antiretrovirale, rappresentando in questo modo il più importante ostacolo alla eradicazione dell'infezione.

Risposta immune nei confronti dell'HIV


In genere i virus, quando infettano un organismo, inducono una intensa risposta da parte del sistema immunitario, soprattutto dell'immunità cellulo-mediata, espletata prevalentemente dai linfociti killer, in grado di distruggere direttamente le cellule infette, e dai linfociti T-helper CD4+, in grado di produrre varie sostanze (citochine) dotate di attività antivirale o che hanno la capacità di stimolare altre cellule, come per esempio i linfociti B, i quali a loro volta producono gli anticorpi.

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L'HIV induce una risposta immune basata principalmente sulla attività dei linfociti CD4+; questa può essere indirizzata in due modi differenti, a secondo della sottoclasse di T-helper che viene maggiormente stimolata:

 

  • risposta T-helper 1 (Th1): inducono prevalentemente l'immunità cellulo-mediata. Vengono attivati alcuni linfociti citotossici (linfociti CD8) in grado di bloccare in modo abbastanza efficace le cellule infettate dal virus; in questo caso l'infezione viene contrastata meglio e l'infezione progredisce più lentamente verso la fase di malattia;
  • risposta T-helper 2 (Th2): inducono prevalentemente l'immunità umorale. Viene ridotta la produzione di linfociti CD8 mentre aumenta la produzione di anticorpi; questo tipo di risposta non è in grado di contrastare efficacemente la replicazione virale, per cui la progressione dell'infezione avviene in modo più rapido.

Si pensa quindi che lo sviluppo della malattia sia provocato da un progressivo passaggio dalla risposta Th1 alla risposta Th2.

Variabilità genetica


L'HIV ha la capacità di andare facilmente incontro a variazioni della propria struttura genetica (mutazioni), che si verificano soprattutto in seguito ad errori di "copiatura" da parte della transcriptasi inversa. Queste mutazioni provocano l'insorgenza di ceppi varianti, che aiutano il virus a non essere riconosciuto, e quindi non adeguatamente combattuto, dal sistema immunitario. Le mutazioni sono inoltre responsabili dell'insorgenza di resistenza ai farmaci in corso di terapia antivirale.

Immunodeficienza


Durante tutto il periodo di Infezione c'è una continua ed incessante lotta tra il virus ed il sistema immunitario. L'HIV con l'andar del tempo è in grado di produrre un danno progressivo al sistema immunitario, che alla fine non è più in grado di svolgere efficacemente le proprie funzioni.

Si verifica così una situazione di immunodeficienza, in seguito alla quale un individuo può essere infettato da microrganismi che sono solitamente innocui per chi ha una normale funzione immunitaria (infezioni opportunistiche).
La teoria finora ritenuta più valida per spiegare come l'HIV provoca il deficit immunitario è probabilmente quella ipotizzata dal Dott. David Ho. In termini semplici, Ho paragona la riduzione dei linfociti T al calo del livello di acqua in una vasca nella quale il deflusso dallo scarico sia più veloce dell'afflusso di nuova acqua dal rubinetto. In pratica Ho sostiene che i linfociti T vengano infettati e distrutti dall'HIV più velocemente di quanto il sistema immunitario sia in grado di produrne di nuovi.
Studi più recenti sembrano però dimostrare che questo meccanismo da solo non sia sufficiente a spiegare il severo grado di immunodeficit che si verifica nei soggetti con infezione da HIV nelle fasi più avanzate della malattia.

Ricercatori della University of California hanno utilizzato una nuova tecnica di biologia molecolare per studiare in vivo la dinamica della produzione e della distribuzione dei T linfociti in pazienti HIV positivi, confrontando i risultati ottenuti con quelli riscontrati in volontari sani. La teoria che ne è emersa afferma che la causa principale dello sviluppo dell'immunodeficienza non è tanto la distruzione delle cellule T esistenti (anche se questo comunque avviene), ma piuttosto la conseguenza della incapacità da parte del sistema immunitario di produrre nuove cellule ad un ritmo adeguato.

Per usare il paragone del Dr. Ho, il livello dell'acqua nella vasca diminuisce non tanto perchè aumenta la velocità dello scarico, ma soprattutto perchè si riduce la quantità di acqua che affluisce dal rubinetto.
Ci sarebbe quindi un qualche fattore che impedisce la produzione di nuove cellule in quantità adeguata. Gli Autori ipotizzano che ciò possa dipendere prevalentemente da un danno a carico degli organi dove ha sede la produzione dei T linfociti, e cioè il midollo osseo ed il timo.

06/02/2007