EGFR e KRAS: gli interruttori della progressione del tumore del colon-retto

La superficie delle cellule riceve continui segnali dall’ambiente circostante. Tali segnali sono ri-trasmessi all’interno della Cellula da appositi recettori, - molecole presenti sulla membrana cellulare, - che reagiscono con altre molecole specifiche presenti all’interno della cellula.

Il fattore di crescita epidermico (EGF) è uno di questi segnali, l’EGFR, il recettore per l’EGF, è uno di questi recettori - una glicoproteina che attraversa la membrana cellulare - e la proteina KRAS è una delle sostanze che, partecipando in fase iniziale a quelle reazioni biochimiche, risulta determinante per la sopravvivenza della cellula e la sua proliferazione. Nelle cellule tumorali, dunque, la Proteina KRAS è un mediatore indispensabile alla trasmissione degli stimoli che favoriscono lo sviluppo del tumore, contribuendo ad attivare la proliferazione cellulare, a promuovere la crescita di vasi sanguini che “alimentano” il tumore (angiogenesi) e a ridurre la morte cellulare programmata della cellula tumorale (apoptosi).

Il gene che “governa” la sintesi della proteina KRAS (il gene KRAS), nei tumori può essere “normale” (KRAS wild-type), oppure mutato. In quest’ultimo caso, esso dà origine a una proteina KRAS mutata, “anormale”. Quindi:

  • Se la proteina KRAS è normale, essa viene attivata soltanto quando riceve uno stimolo, - come quello indotto dal Recettore EGFR, - e torna inattiva (si “spegne”) quando cessa lo stimolo. In altre parole, la sopravvivenza e la proliferazione della cellula tumorale dipende dallo stimolo proveniente dal recettore EGFR e dal corretto funzionamento della proteina KRAS. Così, se si somministra un farmaco biologico anti-EGFR a un paziente portatore di un gene e di una proteina KRAS normali (wild-type), quest’ultima non verrà attivata e la capacità di sopravvivenza della cellula tumorale risulterà compromessa.
  • Al contrario, se la proteina KRAS è mutata, essa è permanentemente attivata, a prescindere dalla presenza o meno dello stimolo proveniente dall’EGFR. Nei tumori con KRAS mutato, quindi la proteina KRAS risulterà insensibile ai farmaci anti-EGFR, che saranno inefficaci ai fini della inibizione della proliferazione cellulare e della disseminazione della malattia.

Nei tumori del colon-retto la probabilità che il gene KRAS sia mutato è dell’ordine del 35%. Tale è, quindi, la probabilità che la proteina KRAS delle cellule tumorali sia attivata in permanenza e che la sua azione sulla proliferazione cellulare e sulla diffusione del tumore prosegua anche se un farmaco inattiva il recettore EGFR.

In definitiva, quindi, sapere se il KRAS di un tumore è normale o mutato può aiutarci a predire la risposta ai farmaci biologici a bersaglio molecolare che agiscono inattivando l’EGFR.

Il KRAS è, quindi, l’unico biomarcatore molecolare conosciuto del carcinoma del colon retto metastatico e la determinazione del suo stato, normale o mutato, è l’unico fattore che permette di predire l’efficacia dell’azione dei farmaci biologici, quali gli anticorpi anti EGFR, in questo tipo di tumori.

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26/03/2015
20/02/2013
TAG: Gastroenterologia | Tumori